Jak se zbavit ketokyselin?

Vzácná genetická porucha využití ketolátek, která je charakterizována těžkými, potenciálně fatálními, intermitentními epizodami ketoacidózy.

Epidemiologie

K dnešnímu dni bylo hlášeno více než 30 případů.

Klinický popis

U poloviny pacientů se onemocnění projeví v novorozeneckém období a první ataka ketoacidózy nastává 2-4 dny po narození. Pacienti s pozdějším nástupem mají počáteční epizodu ketoacidózy mezi 6. a 20. měsícem věku. Počáteční epizody jsou často závažné a další epizody mohou být způsobeny metabolickým stresem, infekcí nebo dlouhými obdobími hladovění. Příznaky zahrnují tachypnoe, zvracení, letargii, hypotenzi a v těžkých případech kóma. Intenzita a frekvence epizod jsou různé a těžké záchvaty jsou potenciálně smrtelné. Pacienti jsou obvykle zdraví a vyvíjejí se normálně i mimo krize, ale kojenci mohou před diagnózou zaznamenat retardaci růstu a špatnou chuť k jídlu. Ve dvou případech se vyvinula kardiomegalie, která může vést k městnavému srdečnímu selhání.

Etiologie

Toto onemocnění je způsobeno patogenními variantami v genu OXCT1 (5p13), který kóduje mitochondriální enzym, sukcinyl-CoA:3-ketoacid-CoA transferázu, nezbytný pro metabolismus ketolátek ve všech extrahepatálních tkáních. V genu OXCT30 bylo identifikováno více než 1 různých patogenních variant, které vedly k akumulaci ketolátek a ketoacidóze během období katabolického stresu. Byly identifikovány mutace částečné ztráty funkce, které také vedly k těžké ketoacidóze, ale bez trvalé ketózy.

Metody diagnostiky

Přetrvávající ketóza nebo přetrvávající ketonurie jsou patognomické příznaky; v některých mírných případech však mohou tyto příznaky chybět. Pacienti pociťují metabolickou acidózu během krizí a mají vysoké hladiny ketonů, hodnoty pH 6,8 až 7,12 a hladiny HCO3 3 až 8 mmol/l v séru a moči. Neexistuje ani typický profil organických kyselin nebo acylkarnitinu. Poměr volných mastných kyselin k celkovému množství ketolátek se během krátkého období hladovění sníží na méně než 0,3, což může pomoci při podezření na onemocnění. Stanovení enzymové aktivity pomocí fibroblastů, lymfocytů nebo krevních destiček může odhalit nepřítomnost nebo významné snížení funkční sukcinyl-CoA:3-ketoacid-CoA transferázy.

Diferenciální diagnostika

Mezi diferenciální diagnózy patří fyziologická ketóza (např. ketoacidóza v důsledku významného katabolismu v důsledku rotavirové infekce) a ketoacidóza v důsledku deficitu beta-ketothiolázy nebo deficitu monokarboxylátového transportéru 1.

Prenatální diagnostika

Prenatální diagnostika včetně analýzy enzymové aktivity je možná pomocí kultivovaných amniocytů.

genetické poradenství

Způsob dědičnosti je autozomálně recesivní a postiženým rodinám by mělo být nabídnuto genetické poradenství. Pokud jsou oba rodiče zdraví přenašeči, existuje 25% riziko přenosu onemocnění na potomky.

Léčba

Ketoacidotické krize vyžadují okamžité nasazení intravenózní tekutinové terapie včetně dostatečného množství glukózy, a to i v případě normo- nebo hyperglykémie u pacientů, k potlačení ketogeneze. Korekce metabolické acidózy pomocí hydrogenuhličitanu sodného je kontroverzní. Doporučuje se minimální používání hydrogenuhličitanu sodného. Pacienti by se měli vyvarovat dlouhodobého hladovění. Je třeba se vyhnout dietě bohaté na tuky, protože podporuje ketogenezi. Omezení příjmu bílkovin není nutné, protože nebyl prokázán efekt prevence ketoacidózy. Domácí monitorování ketonů v moči pomáhá rodičům sledovat stav pacienta. Potraviny nebo nápoje bohaté na sacharidy by měly být podávány okamžitě, pokud jsou hladiny ketonů vyšší než normálně. Pokud pacienti pociťují slabost nebo zvracení, je třeba zvážit intravenózní podání glukózy. Mimo exacerbaci není doporučená léčba. V literatuře bylo popsáno použití perorálního hydrogenuhličitanu sodného a L-karnitinu, ale nebyl prokázán účinek prevence záchvatů ketoacidózy. Pacientky by měly být během těhotenství a porodu pečlivě sledovány.

Předpověď

Riziko předčasného úmrtí je nejvyšší během novorozeneckého a kojeneckého období v důsledku závažných epizod ketoacidózy. Výskyt a závažnost ketoacidózy se však po 10 letech snižuje; tedy po tomto období může být naděje dožití stejná jako u běžné populace. Při správné léčbě a dietě se očekává normální růst a vývoj.

doplňující informace

Tento text byl přeložen Federálním státním rozpočtovým orgánem „MGNTs“, Moskva, Ruská federace

Text zveřejněn se svolením konsorcia Orphanet

Tvorba kyseliny acetoctové v játrech. Ketóza během půstu a závislost na tučných jídlech

) Tvorba kyseliny acetoctové v játrech a její transport v krvi. Většina počátečního štěpení mastných kyselin se vyskytuje v játrech, zvláště pokud je nutné použít extrémně velké množství lipidů pro energetické účely. Játra však ke svým vnitřním metabolickým pochodům využívají jen malou část mastných kyselin. Když se acetyl-CoA odštěpí z řetězce mastných kyselin, obě molekuly se spojí a vytvoří kyselinu acetoctovou, která je pak krví transportována do dalších buněk v těle, kde může být energeticky využita. Schéma chemické reakce je následující:

Část kyseliny acetoctové se přemění na kyselinu β-hydroxymáselnou, velmi malé množství se přemění na aceton, což lze ilustrovat na následujícím reakčním schématu:

Kyselina acetoctová, kyselina β-hydroxymáselná a aceton volně difundují membránami jaterních buněk a jsou krví transportovány do periferních tkání. Zde tyto látky opět difundují přes membrány do buněk, kde jsou pozorovány reverzní reakce a vznikají molekuly acetyl-CoA. Acetyl-CoA zase vstupuje do cyklu kyseliny citrónové a je oxidován, čímž poskytuje energii ve formě ATP. Normálně jsou kyseliny acetooctové a p-hydroxymáselné vstupující do krve tak rychle transportovány do tkání, že jejich celková koncentrace v plazmě zřídka překročí 3 mg/dl. Ve skutečnosti je i přes jejich nízkou koncentraci v krvi transportováno velké množství těchto látek, jako tomu bylo v případě transportu volných mastných kyselin. Vysoká rychlost transportu těchto dvou typů látek je výsledkem jejich vysoké rozpustnosti v membránách cílových buněk, což jim umožňuje téměř okamžitou difundaci do buněk.

b) Ketóza při hladovění, cukrovce a dalších nemocech. Někdy je koncentrace kyseliny acetoctové, kyseliny β-hydroxymáselné a acetonu mnohonásobně vyšší než jejich normální koncentrace v krvi a intersticiální tekutině. Tento stav se nazývá ketóza, protože. kyselina acetoctová je ketokyselina a tyto tři složky se nazývají ketolátky. Ketóza se rozvíjí především při půstu, cukrovce a v případech, kdy strava obsahuje především tuky. V těchto případech se sacharidy neúčastní metabolických procesů (během půstu a když se strava skládá převážně z tuků – kvůli jejich nepřítomnosti a při cukrovce – kvůli nedostatečnému množství inzulínu, který umožňuje pronikání glukózy do buněk ).

Jestliže sacharidy nejsou energeticky využity; téměř veškerou energii musí tělo získávat metabolizováním tuků. Dále uvidíme, že absence sacharidů automaticky zvyšuje rychlost extrakce mastných kyselin z tukové tkáně. Navíc určité faktory, které zvyšují sekreci hormonů, jako jsou hormony nadledvin (glukokortikoidy) nebo glukagon (hormon slinivky břišní), nebo snižují produkci inzulínu, vedou ke zvýšenému uvolňování mastných kyselin z tukové tkáně. V důsledku toho se objeví obrovské množství mastných kyselin, které:

(1) jsou využívány periferními tkáněmi pro energetické potřeby;

(2) se v játrech přeměňují na ketolátky.

Ketonová těla postupně opouštějí játra a jsou dodávány do tkání. Buňky jsou omezeny ve své schopnosti oxidovat ketolátky z několika důvodů. Nejdůležitější z nich je následující. Jeden z produktů metabolismu sacharidů, oxaloacetát, je nezbytný k interakci s acetylkoenzymem A před tím, než vstoupí do cyklu kyseliny citrónové. V tomto ohledu nedostatek oxaloacetátu, derivátu sacharidů, omezuje vstup acetylCoA do cyklu kyseliny citrónové, a když se z jater současně uvolňuje velké množství kyseliny acetoctové a jiných ketolátek, může se občas zvýšit koncentrace kyseliny acetoctové a hydroxymáselné. se zvýší více než 20krát oproti normálu, což vede k výrazné acidóze.

Aceton, produkovaný v souvislosti s ketózou, je těkavá látka částečně eliminovaná plícemi při výdechu, která může sloužit jako diagnostický příznak ketózy.

c) Závislost na stravě obsahující velké množství tuku. Pokud postupně přejdete od stravy obsahující sacharidy k dietě skládající se téměř výhradně z tuků, tělo si postupně zvykne na mnohem větší množství kyseliny acetoctové než obvykle a ke ketóze v takových případech nedochází. Například u Eskymáků, kteří občas žijí na stravě skládající se téměř výhradně z tuku, se ketóza nevyvine. Metabolismus kyseliny acetoctové v buňkách nepochybně urychlují některé faktory, jejichž působení nebylo dosud vysvětleno. Po několika týdnech mohou i mozkové buňky, které normálně získávají téměř veškerou energii z glukózy, získat 50 až 75 % energie, kterou potřebují, z tuku.

Střih: Iskander Milevsky. Datum aktualizace publikace: 18.3.2021